酵素USP15は卵巣がん治療の潜在的な標的として浮上している

卵巣がんは、体の他の部分にすでに転移した後に診断されることが多く、その時点での 5 年生存率は 30% 未満です。さらに、治療が複雑になる標準治療では、がん細胞だけでなく健康な細胞にも大きなダメージを与えます。しかし、卵巣がん治療ががん細胞をより正確に標的にし、体の他の部分へのダメージを軽減できたらどうなるでしょうか?メリーランド大学ボルチモア郡（UMBC）のアチュース・パドマナバン研究室からの新しい研究は、新しい抗がん剤の潜在的な分子標的という形で希望をもたらした。USP15と呼ばれる酵素で、卵巣がん細胞は正常細胞よりもこの酵素に依存しているようだ。

生物科学博士課程の学生であるアヨクンヌミ「アヨ」・オグンサンヤ氏が、細胞やマウスの実験を含む研究を主導した。その結果、USP15のレベルを低下させると、USP15が新たな治療の主要な標的となる一連の影響が引き起こされることが示された。すなわち、USP15は、がん細胞の増殖を遅らせ、分裂中にがん細胞から染色体がきれいに分離されなくなり（DNA損傷や細胞死につながる）、細胞の遊走能力が低下し、他の組織に侵入する能力が低下し、一般的な化学療法薬に対する感受性が高くなる。この研究結果は、Molecular Therapy Oncology 誌に 9 月 17 日に掲載されました。

偶然の発見

多くの科学と同様、この発見も偶然に始まりました。ベイラー医科大学の博士研究員として、パドマナハン氏は、正常な形で腫瘍形成の予防に役立つタンパク質 p53 を研究していました。 p53 をコードする遺伝子の変異は、最も一般的かつ致死的な形態の卵巣癌のほぼすべての症例で発生し、広範囲の癌で一般的です。

「通常、突然変異は腫瘍抑制因子の機能を混乱させると考えられます」とパドマナバン氏は言う。これは、癌の進行に対する身体の自然なブレーキを無効にするようなものである。しかし、実際にはもっと悪い状況だと彼は説明する。卵巣がんにおける p53 変異の 3 分の 2 は、そのブレーキ機能をブロックされたアクセルに変えます。変異した p53 はがんの進行を促進し、また正常よりもはるかに長く細胞内に留まります。

さらなる調査により、パドマナバン博士は、特定の p53 変異体を安定化し、それによって癌の進行に対するその効果を拡大するのは USP15 酵素であることを発見しました。 USP15 の機能は、その理由についての手がかりを提供しました。USP15 は、タンパク質に付​​加され、分解のタグを付けている小さな分子の「タグ」を除去します。したがって、それが周囲にたくさんある場合、破壊のマークが付けられたままになる変異タンパク質は少なくなります。パドマナバン氏は 2019 年に助教授として UMBC に戻ったとき、USP15 がどのような広範な役割を果たすことができるかを探求し始めました。

オグンサンヤ氏は 2021 年にパドマナバン研究室に加わり、卵巣がんにおける USP15 の役割の探求を博士号取得の中核に据えました。 「これらの発見には非常に興奮しています。なぜなら、USP15が卵巣がんの進行にどのように寄与するかについて新たな洞察が得られるからです」と彼女は言う。

ストーリーを強化する

重要なのは、USP15を減らすと、がん細胞が最も一般的な卵巣がん治療薬であるカルボプラチンとパクリタキセル、および多くのがんの治療に使用される特に有毒な薬剤であるドキソルビシンに対してより脆弱になることです。存在する USP15 が少なくなると、これらの薬剤の用量を減らして、毒性を抑えながら同じ治療効果を達成できる可能性があります。

ただし、結論に達するのは必ずしも簡単ではありませんでした。

初期の発見の一部は私たちが予想していたものではなかったので、私たちは実験を繰り返し、さまざまな角度から問題に取り組みました。追加の実験によりストーリーが強化され、結果に対する信頼性がさらに高まりました。」

アヨクンヌミ・“アヨ”・オグンサンヤ、生物科学博士。学生

たとえば、通常は細胞増殖を監視する分子（がんの進行を示す）は、USP15の減少が存在すると減少するのではなく増加しました。さらなる調査により、研究チームは細胞分裂の減少に関連する別の分子を発見しました。この組み合わせは、USP15 が少ないと、がん細胞はまだ成長しているものの、うまく分裂できずに苦労していることを示唆しています。これにより、がん細胞は細胞分裂中に重複した染色体を適切に分離できないことが発見されました。

更なる研究への動機

パドマナバン氏のチームは今後、USP15の中核機能をさらに解明し、医薬品開発の基礎を築きたいと考えている。たとえば、彼らは、がん細胞の USP15 レベルを制御しているものや、この酵素を阻害することで腫瘍の周囲の形状も変えることができるかどうかを知りたいと考えています。

この情報があっても、人間の患者の USP15 レベルを安全に下げる方法を見つける必要は依然としてあります。良いニュースは、実験室実験でUSP15を阻害するために使用された分子がすでに存在しており、ヒト向けの医薬品開発の出発点となる可能性があることだとパドマナバン氏は指摘する。

「願わくば」とパドマナバン氏は言う、「抗がん治療標的としてのUSP15の可能性を実証する我々のような研究によって、製薬会社や他の研究グループが臨床的に翻訳可能なUSP15阻害剤の開発を追求する動機が生まれるだろう。」