コヒーシンタンパク質は細胞分裂中に遺伝情報を保護します

生命の基本的なプロセスである細胞分裂には、依然として驚きが存在します。チューリッヒ大学とスペイン国立がん研究センター（CNIO）の研究者らは、細胞が分裂する際に遺伝情報を保護できる重要なメカニズムを発見した。

この発見は、細胞核におけるゲノムの折り畳みに関与する重要なタンパク質であるコヒーシンに焦点を当てています。

多くのがん治療法は、このメカニズムが防ぐまさに間違いを引き起こすことによって機能するため、この基本的な細胞プロセスを理解することは精密腫瘍学に影響を与える可能性があります。

個々の細胞のレベルでは、人体は常に動いています。特に骨髄、腸、皮膚などの組織では、毎秒数百万の細胞が分裂しますが、ニューロンや心筋細胞の分裂頻度ははるかに低くなります。これらすべては、核内の DNA を構成する数十億の化学単位のコピーを担う分子機構に依存しています。

細胞分裂は生命にとって不可欠であるにもかかわらず、予期せぬメカニズムを明らかにし続けています。チューリッヒ大学分子癌研究所（IMCR）とスペイン国立癌研究センター（CNIO）の国際チームは今週、 自然 細胞が分裂中に遺伝情報を保護するために使用する基本的なプロセスの発見。

研究者らは、重要な細胞タンパク質であるコヒーシンが、新たに複製された DNA の再構成を助け、DNA 複製に問題が発生した場合に潜在的に有害なエラーを防ぐ分子アンカーとして機能することを発見しました。

コヒーシン: 細胞核内の DNA 鎖の組織化を助けるタンパク質

コヒーシンは、細胞分裂に関与する最も重要なタンパク質の 1 つです。その機能は進化を通じて保存されており、真菌と同じくらい遠い生物と人間のコヒーシンタンパク質は驚くべき類似点を共有しています。

これまで、コヒーシンには主に 2 つの重要な役割があることが知られていました。まず、細胞分裂前に生成された各染色体の 2 つのコピーを保持し、娘細胞への正確な分配を保証します。第二に、新たに複製された DNA が核内で正しい三次元組織を採用するのを助けます。

どちらの機能も重要です。 DNA 分子は完全に伸ばすと数メートルの長さになりますが、微細な核に収まる必要があります。 DNA の三次元組織はゲノムの異なる領域がどのように相互に通信するかに影響を与えるため、これには正確な折り畳みが必要です。

コヒーシンによる DNA の折り畳みは、分子を核内に収めるための単なる方法ではありません。これにより、DNA 配列に沿って削除できるゲノムの領域がまとめられ、削除された遺伝子の活性を調整できるようになります。」

CNIO、染色体ダイナミクスグループ責任者、アナ・ロサダ氏

コヒーシンの新たな役割: ゲノムの安定性の保護

ゲノム構成が遺伝子活性に影響を与えるという考えは比較的最近になって現れたもので、このプロセスにおけるコヒーシンの役割は活発な研究分野です。

で発表された新しい研究 自然 DNA複製中に遺伝物質を保護するというコヒーシンの追加機能が明らかになりました。

DNA の複製は、DNA に沿って高速に移動する複雑な分子機械によって実行され、各染色体の 2 つの同一のコピーが生成されます。ただし、このプロセスでは、たとえば、新しい DNA コピーを完成させるのに十分な分子構成要素が細胞に欠如している場合など、障害に遭遇したり、複製ストレスが発生したりすることがあります。その結果、レプリケーションが遅くなったり、停止したりする可能性があります。

「これらの切断が適切に管理されないと、DNAが切断されたり、がんなどの病気の一因となる可能性のある突然変異が蓄積したりする可能性があります」と、この研究の共同筆頭著者であるロサダ氏は説明する。彼女は、1990 年代後半に脊椎動物のコヒーシンを初めて特定した人でもありました。

研究者らは今回、DNA複製が阻害された部位にコヒーシンが急速に動員されることを示した。 「コヒーシンは影響を受けた領域に素早く移動し、安定性をもたらし、ゲノムの完全性を維持する保護DNA組織を促進します」とロサダ氏は言う。

このタンパク質は、緊急反応として DNA 複製を再開できる別の因子である Primpol の活性化も防ぎますが、その過程に多数の遺伝的エラーを導入する可能性があります。

これらの相補的な作用を通じて、コヒーシンはゲノムの不安定性の防止に役立ちます。

新しいゲノムアプローチによりコヒーシンの保護的役割が明らかに

この研究は、複製ストレスを専門とするIMCRのマッシモ・ロペスのグループと、コヒーシンの生物学を研究するCNIOのアナ・ロサダのグループとの共同研究の成果である。

構想と実験作業の多くは、この論文の責任著者でもあるポスドク研究員のダニエル・ゴンザレス氏 (IMCR) によって主導されました。 自然 紙。

この発見の重要な要素は、この研究の共同筆頭著者である González (IMCR) と Daniel Giménez (CNIO) によって開発された新しいゲノム アプローチでした。この方法は、新たに複製された DNA の三次元組織をマッピングします。

ゲノム解析は、細胞が複製ストレスを受けると新たに複製された DNA の近くにコヒーシンが蓄積することを示す顕微鏡実験によって補完されました。研究者らはまた、DNAを保護するためにどの機能が必要かを特定するために、部分的に欠陥のあるコヒーシン変異体も研究した。

この研究には、Biobizkaia Health Research Institute のプロテオミクスの専門家、Javier Muñoz のグループも参加しました。ゴンサレス氏とムニョス氏はどちらも、以前は CNIO で科学者としてのキャリアの一部を築いていました。

高精度腫瘍学に対する潜在的な影響

この発見は、精密腫瘍学に影響を与える可能性のある基本的な細胞メカニズムを特定します。現在のがん治療法の多くは、腫瘍細胞に複製ストレスを誘導することで機能し、最終的に細胞死につながる DNA 損傷を引き起こします。

「コヒーシンがどのように複製フォークを保護するかを理解すれば、健康な細胞を温存しながら、特に腫瘍細胞におけるこの保護機構を破壊する併用療法の開発に役立つ可能性があり、潜在的に治療効果を向上させ、毒性を軽減する可能性があります」とダニエル・ヒメネス氏は述べている。

コヒーシンは、ユーイング肉腫、膀胱がん、一部の骨髄性白血病など、いくつかの種類のがんでも変異しています。この新たな発見は、コヒーシンの変化ががん治療に対する患者の反応にどのような影響を与えるかを解明するのに役立つ可能性がある。